Epigenetika v nádorovom ochorení

Ľudské nádory predstavujú heterogénne zoskupenie buniek, ktoré v porovnaní so zdravými tkanivami prezentujú početné zmeny na úrovni makroskopickej, mikroskopickej, ale aj molekulárnej. Za dobre preštudované molekulárne zmeny sa dnes považujú genetické anomálie, ktoré zahrňujú zmeny v sekvencii DNA známe ako mutácie a polymorfizmy, straty celých chromozómov alebo ich častí, a tiež rôzne chromozómové prestavby. Štúdiom epigenetických zmien v nádoroch sa vedci zaoberajú len posledných 20 rokov, preto je týchto poznatkov menej. Avšak z dnešného pohľadu sú genetické aj epigenetické zmeny považované za rovnako závažnú príčinu malígnej transformácie t.j. premeny normálnej bunky na nádorovú.

Epigenetické zmeny sú definované ako dedičné zmeny v expresii génov bez zmeny v samotnej sekvencii DNA. Tieto zahrňujú tri základné procesy: metyláciu DNA, modifikácie histónov, a s nimi súvisiace zmeny v štruktúre chromatínu. Pozornosť vedcov bola doteraz zameraná hlavne na metyláciu DNA, ale aj podstata ostatných spomenutých procesov sa v súčasnosti intenzívnejšie študuje.

V normálnych bunkách hrá metylácia DNA nezastupiteľnú úlohu pri aktivácii a inaktivácii špecifických génov potrebných v konkrétnom stave bunky, či v jednotlivých štádiách vývoja organizmu, alebo pri bunkovej diferenciácii v tkanivách.

V nádorových bunkách je regulácia metylácie DNA narušená. Pôvodne aktívne gény sú vyradené následkom hypermetylácie cytozínov v promotoroch, t.j. v regulačných oblastiach génov. Pre inhibíciu transkripcie génov je rozhodujúca metylácia cytozínov v CpG dinukleotidoch, ktoré sú často nahromadené v tzv. CpG ostrovčekoch. V ľudskom genóme sú CpG ostrovčeky lokalizované v promotoroch až u 60% génov, čo poukazuje na veľký význam epigenetického mechanizmu regulácie génovej transkripcie. Do skupiny hypermetyláciou vyradených génov patria predovšetkým tie, ktoré bránia vzniku nádoru, tumor supresorové gény, ďalej gény zodpovedné za opravu DNA, gény pre reguláciu rastu a delenia buniek, a tiež mnohé sekvencie, ktoré nie sú asociované s doteraz známymi génmi. Na druhej strane, mnohé pôvodne zablokované sekvencie sa v nádorových bunkách začnú prepisovať následkom hypometylácie DNA. Medzi takto aktivované DNA regióny zaraďujeme onkogény, retrotranspozóny, ale aj iné sekvencie DNA, ktoré zapríčiňujú zvýšenú lámavosť a prestavby chromozómov.

Hypermetyláciou DNA je v rôznych typoch nádorov vyradené rôzne spektrum génov, čo poukazuje spolu s rozmanitými genetickými zmenami na značnú variabilitu molekulárnych vlastností nádorov a existenciu viacerých spôsobov vzniku a vývoja onkologického ochorenia. Z týchto dôvodov je výskum nádorového ochorenia značne komplikovaný, taktiež aktuálne používaná diagnostika a liečba je v mnohých prípadoch nešpecifická a málo efektívna.

Úsilie mnohých vedeckých tímov je v súčasnosti zamerané na identifikáciu nových molekulových markerov, ktoré budú v blízkej budúcnosti využívané pri presnejšej diagnostike, určovaní prognózy, ako aj pri monitorovaní účinnosti liečby. Pre klinickú aplikáciu nových markerov musia byť zavedené štandardné, jednoduché a validované laboratórne postupy.